Сюжет:

Главный герой игры — Леон Скотт Кеннеди, бывший также главным героем «Resident Evil 2». В начале игры Леон напоминает о недавнем решении Президента США уничтожить город Раккун-Сити (Raccoon-city) ядерной ракетой и рассказывает о последующем падении акций, банкротстве и исчезновении корпорации «Umbrella». С тех событий прошло 6 лет, Леон работает в Секретной Службе США, и получает задание спасти дочь президента — Эшли Грэхем — которая была похищена неизвестными лицами.

Леон прибывает в деревню, где предположительно скрылись похитители. В скором времени его атакуют местные жители, которые, судя по их поведению, несколько не в себе. По мере развития сюжета игрок узнает о паразитическом организме Лас Плагас (Las Plagas), ископаемые образцы которого были в шахтах, где работали жители деревни. Как оказалось, Лас Плагас выделяли споры, которые попадали в тела жителей и развивались там. Лас Плагас, как упоминается в игре, полностью управляют телом носителя и, вероятно, обладают коллективным разумом. Дальше распространение Лас Плагас подталкивалось местным аристократом Рамоном Салазаром, а также неким Озмундом Саддлером, организатором религиозной секты Лос Иллюминадос, пропагандистом идеи нового мира, который способен управлять паразитами в телах зараженных.

Позже в игре появляются персонажи из старых частей — Ада Вонг и Альберт Вескер, которые хотят захватить образец Лас Плагас с целью использования его для усовершенствования Т-вируса и восстановления «Umbrella». Но в конце выясняется, что Ада водит Вескера за нос, и передаёт паразита некоей организации, которая поручила ей следить за Вескером и играть с ним в кошки-мышки, о чём говорит фраза, адресованная Вескеру вне связи: "Наверное ты не знал, но я не играю по твоим правилам..."

Оружие:

*Blacktail - вероятно, копия пистолета Sig-Sauer P229 производства Германия-Швейцария, или какой-то схожей модели из серии P2xx.

*Riot Gun - итальянский Benelli M4 Super 90

*Striker - автоматический дробовик Striker производства ЮАР.

*Винтовка - американская магазинная винтовка Springfield M1903A4, принятая на вооружение армии США в 1903 году.

*Полуавтоматическая винтовка - немецкая винтовка Heckler & Koch SL8

*Broken Butterfly - вероятно, револьвер Schofield Model 3 44-го калибра, хотя похож и на Smith&Wesson Model 586

*TMP - австрийский пистолет-пулемет Steyr TMP.

Существует несколько видов секретного оружия, которые добываются простым прохождением игры или прохождением на высокой сложности, а также другими способами.